水凝膠載體系統(tǒng)在神經(jīng)損傷修復中的應用

   神經(jīng)再生和修復仍然是中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)亟待解決的問題。盡管一些治療性物質(zhì)已被發(fā)現(xiàn)用于有效促進神經(jīng)修復，包括神經(jīng)保護劑、臨床藥物、干細胞，以及各種生長因子等，但為了保證整個修復和再生過程中損傷區(qū)域的穩(wěn)定藥物濃度和高生物利用度，需要探索一種具有可持續(xù)釋放的載體系統(tǒng)。^[1]

   其中水凝膠作為一種理想的遞送系統(tǒng)，具有良好的負載和可持續(xù)釋放能力，以及可調(diào)的物理和化學特性，同時還能夠適應各種生物醫(yī)學應用。基于水凝膠的理想性能和多種優(yōu)勢特點，無疑是一種適合神經(jīng)修復的載體系統(tǒng)。近年來，眾多研究者針對水凝膠治療神經(jīng)修復做出了許多努力，如何構(gòu)建功能水凝膠載體使其更好的應用于各種類型神經(jīng)損傷的修復是目前神經(jīng)修復的主流方向（表1）。

表1 用于構(gòu)建功能神經(jīng)修復水凝膠的常用材料

以下整理了近兩年相關內(nèi)容供大家參考學習，主要為大家?guī)砹司哂写硇?/span>8篇水凝膠在脊髓損傷和坐骨神經(jīng)損傷中應用設計的相關文獻。

1. Advanced Functional Materials（IF=19.924）：用于外周神經(jīng)再生的導電水凝膠神經(jīng)導管；2020-08-12

本文使用多功能NGCs用于受傷周圍神經(jīng)再生。氧化石墨烯（GO）和明膠甲基丙烯酸酯（GelMA）經(jīng)過聚合和化學還原，形成還原（GO/GelMA）（r（GO/GelMA））。所制備材料具有良好的導電性、柔韌性、機械穩(wěn)定性和滲透性，適合作為NGC使用。體外研究表明，與GelMA和未還原的GO/GelMA相比，r(GO/GelMA)對PC12神經(jīng)元細胞神經(jīng)修復分別有2.1倍和1.4倍的促進。利用大鼠坐骨神經(jīng)損傷模型進行的動物研究顯示，r(GO/GelMA)NGCs明顯增強周圍神經(jīng)再生能力，表現(xiàn)為肌肉重量增加、電傳導速度和坐骨神經(jīng)功能指數(shù)改善。本研究成功展示導電水凝膠NGCs作為改善神經(jīng)再生功能管道在臨床前研究中的可行性，不僅可以模仿神經(jīng)組織，而且還可以有力促進神經(jīng)再生。

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doi.org/10.1002/adfm.202003759

2. Advanced Functional Materials（IF=19.924）：具有增強粘附強度的雙網(wǎng)格神經(jīng)膠粘劑促進橫斷周圍神經(jīng)修復；2022-11-08

周圍神經(jīng)橫斷發(fā)病率很高，導致受影響肢體的功能喪失。目前臨床治療采用縫合吻合術，由于嚴重的炎癥、二次損傷和纖維化發(fā)生，限制了神經(jīng)恢復。纖維蛋白膠是一種神經(jīng)粘合劑，作為一種替代方法，可以避免二次損傷，但存在粘附強度差的問題。為解決其局限性，本文開發(fā)一種基于多巴胺-異硫氰酸鹽改性透明質(zhì)酸和脫細胞神經(jīng)基質(zhì)雙交聯(lián)的高效神經(jīng)粘合劑。雙網(wǎng)絡神經(jīng)膠粘劑（DNNA）具有可控凝膠化特性，可用于外科手術，具有強大的粘附強度，可在體外促進軸突生長。使用大鼠坐骨神經(jīng)橫斷模型對其體內(nèi)療效進行測試。與縫合和商業(yè)纖維蛋白膠處理相比，DNNA在手術后10天減少纖維化并加速軸突/髓鞘碎片清除。在手術后10周，與縫合和纖維蛋白治療相比，強大粘附力和生物活性使DNNA能夠顯著減少神經(jīng)內(nèi)炎癥和纖維化，增強軸突連接和再髓鞘化，促進運動和感覺功能恢復，改善肌肉收縮?？傊?，具有強大粘性的雙網(wǎng)水凝膠提供一種快速和高效神經(jīng)橫斷治療，促進神經(jīng)修復和神經(jīng)肌肉功能恢復。

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doi.org/10.1002/adfm.202209971.

3. Applied Materials Today（IF=8.663）：用于周圍神經(jīng)再生和神經(jīng)變疼痛緩解的可注射、抗氧化和神經(jīng)營養(yǎng)因子傳遞水凝膠；2021-09-24

雖然周圍神經(jīng)系統(tǒng)具有內(nèi)在再生潛力，但周圍神經(jīng)損傷（PNI）恢復無法達到最佳恢復，導致部分或全喪失感覺運動功能和神經(jīng)理性疼痛。PNI修復失敗可能是由多種原因造成的。受傷組織中過高氧化應激是導致神經(jīng)再生不良和疼痛的主要原因，破壞了神經(jīng)元和髓鞘結(jié)構(gòu)。此外，在慢性神經(jīng)損傷中，各種神經(jīng)營養(yǎng)因子（NTFs）剝奪將失去對神經(jīng)再生的支持。本文開發(fā)了一種多功能透明質(zhì)酸-苯硼酸-聚（乙烯醇）-肝素（HA-PVA-Hep）水凝膠，將半胱胺和苯硼酸改性透明質(zhì)酸、市售的聚（乙烯醇）和馬來酰亞胺功能化肝素混合。這種水凝膠具有生物相容性，穩(wěn)定，可注射，抗氧化，抗炎，并且能夠持續(xù)釋放NTFs（即本研究中的膠質(zhì)細胞衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子-GDNF）。通過使用小鼠坐骨神經(jīng)壓迫模型，測試了HA-PVA-Hep水凝膠修復急性PNI的治療效果。發(fā)現(xiàn)水凝膠能有效改善恢復期的感覺運動功能，并能顯著防止肌肉，保護神經(jīng)元不受傷害，促進神經(jīng)再生以及傷后28天的再髓化。此外，水凝膠還可以減輕PNI引起的疼痛，因為水凝膠可以逆轉(zhuǎn)PNI引起的與疼痛有關的變化，包括受傷神經(jīng)的促炎癥調(diào)節(jié)劑TNF-α的表達增加，小膠質(zhì)細胞的激活和同側(cè)脊柱背角疼痛傳感器受體TRPA1的上調(diào)?？傊?，該系統(tǒng)為PNI治療提供了一個具有內(nèi)在治療作用的水凝膠輸送系統(tǒng)。

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doi.org/10.1016/j.apmt.2021.101090

4. Advanced Science（IF=17.521）：三維明膠微球支架促進大鼠脊髓斷裂后功能恢復；2022-11-01

脊髓損傷（SCI）破壞了信號連接和傳導，導致神經(jīng)元回路破壞，神經(jīng)功能失調(diào)。目前治療方法在重建受傷區(qū)域的神經(jīng)連接方面成功率有限，尤其是在存在巨大缺口的地方。填補這些缺口方面，生物材料支架已成為神經(jīng)移植的有效替代品，并為模擬實體器官三維結(jié)構(gòu)提供基礎。應用3D生物打印技術制備生物材料支架仍然存在一些局限性。本文研究了構(gòu)建和測試微型組織構(gòu)件和自組裝方法，固體三維明膠微球（GM）支架具有高空隙率，基于微流控設備明膠微球制備。三維GM支架具有較強生物相容性、生物降解、多孔性、低制備成本和相對容易生產(chǎn)。此外，三維轉(zhuǎn)基因支架可以有效彌合損傷間隙，建立神經(jīng)連接和信號傳導，緩解炎癥微環(huán)境，減少膠質(zhì)瘢痕的形成。促進神經(jīng)再生和重建，恢復SCI后的神經(jīng)功能。

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doi.org/10.1002/advs.202204528

5. Nano Letters（IF=12.262）：人類間充質(zhì)干細胞衍生外泌體水凝膠支架移植有效治療脊髓損傷；2020-05-07

脊髓損傷復雜的抑制性微環(huán)境需要全面緩解。來自間充質(zhì)干細胞（MSCs）的外泌體是細胞旁分泌物的天然生物載體?？捎行д{(diào)節(jié)微環(huán)境，但是外泌體的有效保留、釋放和整合進入還未較好研究。本文采用創(chuàng)新性植入策略，使用人類間充質(zhì)干細胞衍生的外泌體固定在多肽修飾粘性水凝膠（Exo-pGel）中，與全身性的外泌體給藥不同。局部移植提供了一個外泌體包裹的細胞外基質(zhì)到受傷神經(jīng)組織。從而有效全面緩解SCI微環(huán)境。植入的外泌體在宿主神經(jīng)組織中有效保留和持續(xù)釋放。Exo-pGel減輕炎癥和氧化作用，使神經(jīng)明顯恢復，為有效治療基于外泌體植入中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供了一個有前途的策略。

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doi.org/10.1021/acs.nanolett.0c00929

6. Nano Letters（IF=12.262）：三維培養(yǎng)間充質(zhì)干細胞外泌體-水凝膠混合微針陣列用于脊髓修復；2022-07-25

間充質(zhì)干細胞(MSCs)衍生的外泌體在脊髓損傷(SCI)治療中表現(xiàn)出巨大潛力。傳統(tǒng)二維（2D）培養(yǎng)不可避免導致干細胞干性喪失，大大限制干細胞外泌體（2D-Exo）的治療效力。三維培養(yǎng)產(chǎn)生的外泌體（3D-Exo）具有更高的治療效率，在脊髓治療中有著廣泛的應用。通常情況下，依靠局部反復注射傳統(tǒng)外泌體療法會導致二次傷害和低效率。本文提出一種可控3D-外水凝膠混合微針陣列貼片來實現(xiàn)SCI原位修復。3D培養(yǎng)的間充質(zhì)干細胞可以保持其干性，有效地減少SCI引起的炎癥和膠質(zhì)瘢痕。是治療SCI的一個很有前途治療策略。

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doi.org/10.1021/acs.nanolett.2c02259

7. Small（IF=15.153）：水凝膠精確調(diào)控硫酸軟骨素蛋白多糖重塑脊髓損傷后內(nèi)源性微環(huán)境；2022-11-18

創(chuàng)傷性脊髓損傷（SCI）后形成由致密疤痕密封的充滿液體的囊狀腔，一直是神經(jīng)再生和功能恢復的主要障礙。本文使用一種功能性自組裝肽（F-SAP）水凝膠來彌合橫斷病變，該水凝膠中含有膜滲透性的細胞內(nèi)σ肽（ISP）和細胞內(nèi)LAR肽（ILP），針對以擾亂硫酸軟骨素蛋白多糖（CSPG）的抑制性信號。與加載軟骨素酶ABC的F-SAP水凝膠相比，F(xiàn)-SAP+ISP/ILP通過操縱小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞浸潤和細胞外基質(zhì)（ECM）分子組裝成纖維化基質(zhì)而不是瘢痕組織，促進有益抗炎反應。重塑的ECM創(chuàng)造了一個有利的環(huán)境，支持軸突再生和與來自內(nèi)源性神經(jīng)干細胞神經(jīng)元形成突觸連接。重塑網(wǎng)絡有助于功能恢復，表現(xiàn)為后肢運動和電生理特性改善?；贑SPG操作的抗炎誘導ECM重塑可以為神經(jīng)再生構(gòu)建一個有利的環(huán)境，操縱級聯(lián)細胞和分子對SCI的內(nèi)源性修復潛力具有重大作用。

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doi.org/10.1002/smll.202205012.

8. AHM（IF=11.092）：水凝膠"灌注"聯(lián)合電紡技術調(diào)節(jié)脊髓微環(huán)境促進神經(jīng)再生；2023-01-18

脊髓損傷（SCI）后炎癥級聯(lián)會導致局部干細胞壞死凋亡，限制神經(jīng)再生。因此，協(xié)調(diào)炎癥免疫反應和神經(jīng)干細胞（NSC）功能是促進中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能恢復的關鍵。本文使用水凝膠"灌注"系統(tǒng)和電紡技術整合在一起，構(gòu)建一個用于修復神經(jīng)損傷的"混凝土"復合支架。水凝膠的親水特性激活巨噬細胞整合素受體，介導極化為抗炎亞型，并導化的M2巨噬細胞增加10%，從而重新規(guī)劃SCI免疫微環(huán)境。復合體釋放程序化基質(zhì)細胞衍生因子-1α和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子使NSCs招募和神經(jīng)元分化分別增加約4倍和2倍。該纖維系統(tǒng)可調(diào)節(jié)SCI免疫炎癥微環(huán)境，招募內(nèi)源性NSCs，促進局部血管發(fā)芽和成熟，并改善大鼠SCI模型的神經(jīng)功能恢復。總之，工程纖維復合材料改善局部炎癥反應。通過親水程序化細胞因子遞送系統(tǒng)促進神經(jīng)再生，進一步改善和補充生物材料固有特性所調(diào)節(jié)的免疫反應機制。新的纖維復合材料可能作為一種新的治療SCI的方法。

神經(jīng)損傷尤其是中樞神經(jīng)損傷，目前臨床治療中仍缺少較好的治療策略。在既往研究中已經(jīng)涌現(xiàn)大量用于神經(jīng)損傷修復的藥物，由于神經(jīng)恢復是一個漫長的過程，設計具有緩慢釋放神經(jīng)修復藥物的載體是十分必要的。水凝膠做為一種生物相容性強、可降解、多孔結(jié)構(gòu)的物質(zhì)，其可設計性滿足神經(jīng)修復的載體性能。